引用本文： 谢玲俐, 龚胜兰, 蒲银, 杨晓娅, 毛辉. 表现为进展性纤维化性间质性肺疾病的过敏性肺炎一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(3): 177-182. doi: 10.7507/1671-6205.202008028 复制
过敏性肺炎（HP）是肺实质对吸入变应原产生复杂的免疫反应。炎症不仅累及肺泡，也累及细支气管。已报道有超过 200 种变应原可引起过敏性肺炎[1]。变应原广泛存在于患者的工作、生活环境[1]，辨别难度非常大，多数患者变应原不清。由于变应原暴露和疾病发生关系时常难以辨别，患者的临床表现、影像学改变缺乏特异性，加之临床医生对本病认识不足，很容易漏诊、误诊。若能早期诊断，及时脱离变应原或进行相关治疗，可显著改善患者预后。现就本院诊断的一例过敏性肺炎患者的临床特征及诊治过程进行分析，结合文献复习，总结过敏性肺炎的临床特点，加强临床医生对本病的认识，以期早期诊断，改善患者预后。
1 临床资料
患者女，45 岁，个体经营者，因“咳嗽、咳痰 9 年，呼吸困难 6 个月余”于 2019 年 3 月 19 日入院。9 年前，患者无明显诱因出现咳嗽，咯白色泡沫痰，我院行胸部 CT（图 1a）示：双肺间质性改变；散在慢性感染灶。未重视。2012 年外院肺功能示：限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。胸部高分辨率 CT（HRCT）示：双肺支气管血管束略乱，可见磨玻璃结节影及细网状改变，以胸膜下为著。纵隔见多发淋巴结。行纤维支气管镜（简称纤支镜）检查，支气管肺泡灌洗液（BALF）送检示：细胞总数 6.6×106个，吞噬细胞 61%，淋巴细胞 39%，其中 T 细胞 88.7%，T 辅助淋巴细胞 53.4%，T 抑制淋巴细胞 29.6%，CD4+/CD8+ 比值 1.8。右下肺穿刺活检示：少许支气管黏膜及肺组织慢性炎症。诊断“肺间质病”。其后曾口服强的松、中药等，症状逐渐加重。6 个月余前因咳嗽加重，出现活动后呼吸困难，伴发热，于美国某医院予以硫唑嘌呤 50 mg 口服，1 次/d，服用 45 d 后患者自觉前述症状未见明显缓解，同时出现脱发、纳差而停药，就诊于我院急诊科，查血常规：血红蛋白 92 g/L，血小板计数 12×109/L，白细胞计数 1.98 ×109/L，给予头孢曲松抗感染、升白细胞、输注血小板等对症治疗后，病情稍缓解。患者为进一步明确诊断，遂于我科住院诊治。患者否认结核、肝炎等传染病史、手术外伤史、过敏史，家庭居住环境正常，否认饲养花草、宠物、毒物接触史。职业为个体经营者，在南非经营一家超市，主要接触物质为日用百货、蔬菜等，时长约 5 年。
图1
胸部 CT 检查像
a. 2010-08-25，双肺间质性改变，散在慢性感染灶；b. 2016-10-08，双肺间质性改变，散在磨玻璃影和网格状改变；c. 2019-03-19，双肺间质性肺炎伴散在感染灶，胸膜粘连，蜂窝肺明显；d. 2019-06-13，双肺磨玻璃影、网格状影较前无明显改变；e. 2019-09-27，蜂窝肺。
入院查体：消瘦，胸廓对称，呼吸急促，呼吸 28 次/min，双肺叩诊清音，双肺底可闻及湿罗音，心腹查体未见异常。双下肢不肿。可见杵状指（趾）。
完善实验室检查：血气分析（吸氧浓度 33%）：pH 7.433，PaO2 106.4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PaCO2 41.6 mm Hg。血沉 111.0 mm/1 h。血常规、降钙素原、肝肾功能、电解质、凝血功能常规、尿钠素、心肌标志物、输血前全套、肿瘤标志物、甲功、糖化血红蛋白、尿常规、大便常规未见明显异常。感染相关指标：肺炎支原体抗体 IgG 70.42 RU/mL（参考值<20 RU/mL），肺炎衣原体 IgG 53.63 RU/mL（参考值<20 RU/mL）；EBV-DNA、CMV-DNA、TORCH-IgM、痰涂片、痰培养、G 试验、GM 试验未见明显异常。免疫相关指标：外周血 T 细胞亚群：CD3+ 细胞亚群 42.40%，CD4+ 细胞亚群 29.00%，CD8+ 细胞亚群 11.50%，CD4+/CD8+ 比值 2.52（参考值 0.97～2.31）；抗核抗体谱：抗核抗体（ANA）+1∶100（斑点型）；免疫全套、抗 CCP 抗体、抗角蛋白抗体、ANCA、冷凝集素试验未见明显异常。胸部 CT 示：双肺间质性肺炎伴散在感染灶，部分区域呈蜂窝肺样改变，胸膜粘连；肺门及纵隔淋巴结部分增大（图 1c）。肺功能示：极重度限制性通气功能障碍，中度肺气肿，通气储备功能重度下降，过度通气，肺通气功能极重度受损。患者配合欠佳，弥散功能无法检测。经支气管镜冷冻肺活检（TBLC）病理示：细支气管扩张伴黏液栓形成，其周见较多细支气管化生；肺组织结构破坏，间质增宽伴淋巴细胞浸润及聚集，腔内见少量嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润；目前未见肉芽肿，未见纤维母细胞灶（图 2）。免疫组织化学示：P63（基底细胞+）、CK5/6（上皮+）、WT-1（间皮+）、D2-40（间皮+）。综上，倾向慢性过敏性肺泡炎。综上，明确诊断过敏性肺炎，给予强的松 30 mg/次，1 次/d，此后门诊随访。2019 年 6 月 13 日（服用强的松 3 个月余），患者自觉咳嗽、呼吸困难症状加重，复查胸部 CT 提示双肺磨玻璃影、网格状影较前无明显改善（图 1d），遂建议强的松逐渐减量至停用，其后给予吡非尼酮 100 mg/次，3 次/d，逐渐加量至 300 mg/次，3 次/d，服用 2 个月余，患者呼吸困难症状仍未见好转，自行停用吡非尼酮。建议行肺移植，患者及家属拒绝。规律随访 6 个月，现失访。
图2
冷冻肺活检病理检查像（HE 染色）
a. ×25；b. ×40；c. ×200；d. ×400。示间质增宽伴淋巴细胞浸润及聚集。
2 文献复习
以“过敏性肺炎、过敏性肺泡炎、慢性过敏性肺炎”检索中国知网、万方数据库 2000 年 1 月至 2020 年 5 月的中文文献，共检索到 282 篇文献，其中病例报道 69 篇，涉及病例 87 例。搜集其人口学特征及临床特征，包括男 39 例（44.82%），女 48 例（55.18%），平均年龄（47.0±18.4）岁。70 例（80.46%）有明确变应原，85 例（97.70%）有影像学资料，19 例（21.84%）行活检。明确的变应原包括鸽 23 例，鸟 1 例，鸡或鸭 2 例，宠物 1 例，羊毛衫加工 2 例，皮毛加工 1 例，蘑菇 4 例，发霉的玉米秸秆 1 例，油菜花 1 例，中草药 1 例，装修或新居 3 例，空调或湿化器 4 例，油漆 2 例，塑料瓶盖加工 1 例，水泥加工 2 例，机械加工 1 例，硅胶 1 例，仓库 1 例，高温溶解铝粉 1 例，爆炸药烟雾 1 例，精液 1 例，胺碘酮、红霉素各 2 例，罗红霉素、氨苄西林、呋喃妥因、左氧氟沙星、克咳胶囊、别嘌醇、吲达帕胺、依巴斯汀、来氟米特各 1 例，狂犬疫苗 1 例，百虫灵 1 例。37 例有 BALF 资料，其中，6 例（6.89%）未记录淋巴细胞百分比，1 例（1.15%）淋巴细胞百分比<20%，3 例（3.45%）淋巴细胞百分比介于 20%～39%，17 例（19.54%）淋巴细胞百分比≥40%。以 2020 年 ATS 成人过敏性肺炎诊断临床实践指南[2]为参考，经由 3 名研究者根据指南确立诊断分型、分级，意见分歧时由小组讨论决定，结果详见表 1。治疗及预后方面，4 例（4.60%）通过脱离变应原获得缓解；76 例（87.36%）接受糖皮质激素治疗，其中 62 例（71.27%）获得缓解，13 例（14.94%）好转，1 例（1.15%）死亡；6 例（6.89%）接受抗过敏治疗并均缓解；1 例（1.15%）未记录治疗及预后。
表1
87 例过敏性肺炎患者的诊断分型和分级［例（%）］
3 讨论
过敏性肺炎是易感人群反复吸入具有抗原性的有机粉尘或化学物质，引起肺部的变态反应性炎症反应。通常，接触不耐受的变应原 4～12 h 后，过敏性肺炎患者可出现发热、寒战、干咳、呼吸困难、全身不适等症状，数小时内缓解。及时发现致病变应原，停止吸入，可自行痊愈。长期反复吸入不耐受的变应原会导致肺部出现明显的结构受损，影响肺功能，患者表现为进行性呼吸困难、干咳、乏力、体重减轻[3]。本例患者病程长达 9 年，以干咳为主要表现，胸部影像学提示起病初期以结节、磨玻璃及斑片为主，随着病情进展，部分区域呈蜂窝肺改变。由于患者在国内居家期间发病，其本人无特殊不良嗜好，也未饲养宠物，整个病程中未发现确切的变应原物质。
过敏性肺炎患者典型 HRCT 表现为以中上肺为主的弥漫小叶中心结节、斑片影或磨玻璃影、马赛克征[4]。典型病理改变为三联征，即以支气管为中心的淋巴细胞性间质性肺炎、细支气管炎、形成不良的肉芽肿[5]。BALF 中可见淋巴细胞比例升高[6]。若未及时脱离变应原，疾病缓慢进展，HRCT 表现常为明显的纤维化，呈斑片状或围绕支气管血管，常伴有牵拉性支气管扩张，可有蜂窝肺改变、小叶间隔增厚等表现[7-8]。典型病理学改变为以气道为中心的间质纤维化及形成不良的非坏死性肉芽肿，可伴有细支气管周围化生、机化性肺炎等表现[9]。本例患者 BALF 淋巴细胞比例高达 39%，TBLC 肺组织病理提示细支气管周围化生、间质增宽伴淋巴细胞浸润，未见肉芽肿及纤维母细胞灶，与文献报道基本一致。Salisbury 等[10]和 Wang 等[11]的研究表明影像学出现蜂窝肺、网格状改变及牵拉性支气管扩张与过敏性肺炎患者的生存期缩短相关。这能解释本例患者在确诊后接受糖皮质激素抗炎治疗及吡非尼酮抗纤维化治疗后反应差，病情仍然进展。
过敏性肺炎的诊断主要参考 2020 年 ATS 成人过敏性肺炎诊断临床实践指南[2]，指南建议对于新发不明原因的间质性肺病患者，HRCT 改变、变应原接触史、BALF 淋巴细胞比例分析、肺组织病理学改变在诊断中起关键作用。该指南将过敏性肺炎分为非纤维化型、纤维化型两种类型，分为确诊、很可能诊断、可能诊断、低度可能诊断及不排除诊断五种级别。变应原的搜集对诊断意义重大，但多数患者无法追踪到变应原[12]。此外，目前尚无适用于所有区域的标准化问卷，Delphi 暴露评估工具可作为参考[4]。本例患者未发现确切的变应原，根据该指南，其符合纤维化型过敏性肺炎（很可能）诊断。
获取肺组织的方法有外科肺活检、经纤支镜肺活检（TBLB）和 TBLC。对于影像学改变提示非纤维化型的患者，建议选择 TBLB；对于怀疑纤维化型的患者，建议选择 TBLC[2]；外科肺活检常在其他相关检查完善后仍不能确诊时考虑[13]。本例患者就诊时肺纤维化明显，因此选择 TBLC 获取病理学证据。
急性发作的过敏性肺炎需注意与病毒或细菌感染、有机粉尘中毒综合征等鉴别，主要依据影像学改变、肺功能改变来鉴别[14]；病情逐步进展但纤维化改变不明显时需与肉芽肿性疾病如结节病、肺结核等鉴别；晚期临床表现及影像学表现与特发性肺纤维化（IPF）类似，甚至组织病理学也可表现为寻常性间质性肺炎或非特异性间质性肺炎模式[2]，鉴别困难。但仍需要尽可能的追踪变应原，必要时可考虑行抗原吸入刺激试验等鉴别[15]。
过敏性肺炎治疗的关键是脱离变应原，但由于识别变应原难度大，常需药物辅助治疗，主要药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物等。全身用糖皮质激素的有效性尚未得到证实，但仍然是临床治疗的主要药物，用药方案暂无国际统一的标准，一般以 0.5～1.0 mg·kg–·d–1起始（不超过 60 mg/d），病情稳定后逐渐减量，维持数月甚至数年[16]。是否使用免疫抑制剂尚存争议。临床上可选用硫唑嘌呤作为进展期的辅助用药[17-18]，剂量通常为 2 mg·kg–1·d–1（不超过 150 mg/d）；硫唑嘌呤不耐受时可考虑使用霉酚酸酯[16, 19]。对于进展性纤维化的过敏性肺炎患者，可考虑使用抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮[20-21]。本例患者确诊前曾短时间使用糖皮质激素治疗，疗效不肯定，自行停药；诊治过程中曾加用硫唑嘌呤，由于出现严重的血小板减少等不良反应，未能坚持使用；确诊后给予足量糖皮质激素治疗 3 个月，病情仍呈渐进进展。文献报道进展性慢性过敏性肺炎可行肺移植，相较 IPF 而言，慢性过敏性肺炎患者具有更低的死亡风险及更高的移植后中期存活率[22]。
过敏性肺炎早期若未及时诊治，预后通常较差，主要与能否避免接触变应原[23]及是否已有纤维化改变[11, 24-25]相关。既往曾根据病程长短，以 24 周为界，将过敏性肺炎分为急性、慢性过敏性肺炎。Ojanguren 等[26]研究显示慢性过敏性肺炎的 5 年死亡率为 31.5%。Fernandez 等[12]研究显示无明确变应原的慢性过敏性肺炎患者平均生存期为 4.88 年，有明确变应原的患者的平均生存期为 8.75 年。Sahin 等[27]研究报道合并纤维化性改变的患者 5 年死亡率为 61%。其他与预后不良相关的因素包括老龄、肺一氧化碳弥散量降低、BALF 淋巴细胞比例低、寻常性间质性肺炎样病理改变等。本例患者影像学提示肺内合并纤维化性改变，无法追踪变应原，根据文献报道，预计预后不佳。
综上，过敏性肺炎系少见病，由于急性发作时患者症状多自行缓解而较少就诊，但若患者反复接触变应原，疾病逐渐进展，至肺内出现纤维化改变时，临床医生易根据 HRCT 改变误诊为 IPF。在临床工作中，如遇不明原因的、病变仅局限于肺部的弥漫间质性肺炎患者，条件允许情况下，应尽早行经纤支镜肺泡灌洗以及冷冻肺活检，这是早期明确诊断的可行手段，以期改善预后。肺内已经出现纤维化改变的长病程过敏性肺炎患者对糖皮质激素等经典治疗反应欠佳，多数预后差。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
过敏性肺炎（HP）是肺实质对吸入变应原产生复杂的免疫反应。炎症不仅累及肺泡，也累及细支气管。已报道有超过 200 种变应原可引起过敏性肺炎[1]。变应原广泛存在于患者的工作、生活环境[1]，辨别难度非常大，多数患者变应原不清。由于变应原暴露和疾病发生关系时常难以辨别，患者的临床表现、影像学改变缺乏特异性，加之临床医生对本病认识不足，很容易漏诊、误诊。若能早期诊断，及时脱离变应原或进行相关治疗，可显著改善患者预后。现就本院诊断的一例过敏性肺炎患者的临床特征及诊治过程进行分析，结合文献复习，总结过敏性肺炎的临床特点，加强临床医生对本病的认识，以期早期诊断，改善患者预后。
1 临床资料
患者女，45 岁，个体经营者，因“咳嗽、咳痰 9 年，呼吸困难 6 个月余”于 2019 年 3 月 19 日入院。9 年前，患者无明显诱因出现咳嗽，咯白色泡沫痰，我院行胸部 CT（图 1a）示：双肺间质性改变；散在慢性感染灶。未重视。2012 年外院肺功能示：限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。胸部高分辨率 CT（HRCT）示：双肺支气管血管束略乱，可见磨玻璃结节影及细网状改变，以胸膜下为著。纵隔见多发淋巴结。行纤维支气管镜（简称纤支镜）检查，支气管肺泡灌洗液（BALF）送检示：细胞总数 6.6×106个，吞噬细胞 61%，淋巴细胞 39%，其中 T 细胞 88.7%，T 辅助淋巴细胞 53.4%，T 抑制淋巴细胞 29.6%，CD4+/CD8+ 比值 1.8。右下肺穿刺活检示：少许支气管黏膜及肺组织慢性炎症。诊断“肺间质病”。其后曾口服强的松、中药等，症状逐渐加重。6 个月余前因咳嗽加重，出现活动后呼吸困难，伴发热，于美国某医院予以硫唑嘌呤 50 mg 口服，1 次/d，服用 45 d 后患者自觉前述症状未见明显缓解，同时出现脱发、纳差而停药，就诊于我院急诊科，查血常规：血红蛋白 92 g/L，血小板计数 12×109/L，白细胞计数 1.98 ×109/L，给予头孢曲松抗感染、升白细胞、输注血小板等对症治疗后，病情稍缓解。患者为进一步明确诊断，遂于我科住院诊治。患者否认结核、肝炎等传染病史、手术外伤史、过敏史，家庭居住环境正常，否认饲养花草、宠物、毒物接触史。职业为个体经营者，在南非经营一家超市，主要接触物质为日用百货、蔬菜等，时长约 5 年。
图1
胸部 CT 检查像
a. 2010-08-25，双肺间质性改变，散在慢性感染灶；b. 2016-10-08，双肺间质性改变，散在磨玻璃影和网格状改变；c. 2019-03-19，双肺间质性肺炎伴散在感染灶，胸膜粘连，蜂窝肺明显；d. 2019-06-13，双肺磨玻璃影、网格状影较前无明显改变；e. 2019-09-27，蜂窝肺。
入院查体：消瘦，胸廓对称，呼吸急促，呼吸 28 次/min，双肺叩诊清音，双肺底可闻及湿罗音，心腹查体未见异常。双下肢不肿。可见杵状指（趾）。
完善实验室检查：血气分析（吸氧浓度 33%）：pH 7.433，PaO2 106.4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PaCO2 41.6 mm Hg。血沉 111.0 mm/1 h。血常规、降钙素原、肝肾功能、电解质、凝血功能常规、尿钠素、心肌标志物、输血前全套、肿瘤标志物、甲功、糖化血红蛋白、尿常规、大便常规未见明显异常。感染相关指标：肺炎支原体抗体 IgG 70.42 RU/mL（参考值<20 RU/mL），肺炎衣原体 IgG 53.63 RU/mL（参考值<20 RU/mL）；EBV-DNA、CMV-DNA、TORCH-IgM、痰涂片、痰培养、G 试验、GM 试验未见明显异常。免疫相关指标：外周血 T 细胞亚群：CD3+ 细胞亚群 42.40%，CD4+ 细胞亚群 29.00%，CD8+ 细胞亚群 11.50%，CD4+/CD8+ 比值 2.52（参考值 0.97～2.31）；抗核抗体谱：抗核抗体（ANA）+1∶100（斑点型）；免疫全套、抗 CCP 抗体、抗角蛋白抗体、ANCA、冷凝集素试验未见明显异常。胸部 CT 示：双肺间质性肺炎伴散在感染灶，部分区域呈蜂窝肺样改变，胸膜粘连；肺门及纵隔淋巴结部分增大（图 1c）。肺功能示：极重度限制性通气功能障碍，中度肺气肿，通气储备功能重度下降，过度通气，肺通气功能极重度受损。患者配合欠佳，弥散功能无法检测。经支气管镜冷冻肺活检（TBLC）病理示：细支气管扩张伴黏液栓形成，其周见较多细支气管化生；肺组织结构破坏，间质增宽伴淋巴细胞浸润及聚集，腔内见少量嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润；目前未见肉芽肿，未见纤维母细胞灶（图 2）。免疫组织化学示：P63（基底细胞+）、CK5/6（上皮+）、WT-1（间皮+）、D2-40（间皮+）。综上，倾向慢性过敏性肺泡炎。综上，明确诊断过敏性肺炎，给予强的松 30 mg/次，1 次/d，此后门诊随访。2019 年 6 月 13 日（服用强的松 3 个月余），患者自觉咳嗽、呼吸困难症状加重，复查胸部 CT 提示双肺磨玻璃影、网格状影较前无明显改善（图 1d），遂建议强的松逐渐减量至停用，其后给予吡非尼酮 100 mg/次，3 次/d，逐渐加量至 300 mg/次，3 次/d，服用 2 个月余，患者呼吸困难症状仍未见好转，自行停用吡非尼酮。建议行肺移植，患者及家属拒绝。规律随访 6 个月，现失访。
图2
冷冻肺活检病理检查像（HE 染色）
a. ×25；b. ×40；c. ×200；d. ×400。示间质增宽伴淋巴细胞浸润及聚集。
2 文献复习
以“过敏性肺炎、过敏性肺泡炎、慢性过敏性肺炎”检索中国知网、万方数据库 2000 年 1 月至 2020 年 5 月的中文文献，共检索到 282 篇文献，其中病例报道 69 篇，涉及病例 87 例。搜集其人口学特征及临床特征，包括男 39 例（44.82%），女 48 例（55.18%），平均年龄（47.0±18.4）岁。70 例（80.46%）有明确变应原，85 例（97.70%）有影像学资料，19 例（21.84%）行活检。明确的变应原包括鸽 23 例，鸟 1 例，鸡或鸭 2 例，宠物 1 例，羊毛衫加工 2 例，皮毛加工 1 例，蘑菇 4 例，发霉的玉米秸秆 1 例，油菜花 1 例，中草药 1 例，装修或新居 3 例，空调或湿化器 4 例，油漆 2 例，塑料瓶盖加工 1 例，水泥加工 2 例，机械加工 1 例，硅胶 1 例，仓库 1 例，高温溶解铝粉 1 例，爆炸药烟雾 1 例，精液 1 例，胺碘酮、红霉素各 2 例，罗红霉素、氨苄西林、呋喃妥因、左氧氟沙星、克咳胶囊、别嘌醇、吲达帕胺、依巴斯汀、来氟米特各 1 例，狂犬疫苗 1 例，百虫灵 1 例。37 例有 BALF 资料，其中，6 例（6.89%）未记录淋巴细胞百分比，1 例（1.15%）淋巴细胞百分比<20%，3 例（3.45%）淋巴细胞百分比介于 20%～39%，17 例（19.54%）淋巴细胞百分比≥40%。以 2020 年 ATS 成人过敏性肺炎诊断临床实践指南[2]为参考，经由 3 名研究者根据指南确立诊断分型、分级，意见分歧时由小组讨论决定，结果详见表 1。治疗及预后方面，4 例（4.60%）通过脱离变应原获得缓解；76 例（87.36%）接受糖皮质激素治疗，其中 62 例（71.27%）获得缓解，13 例（14.94%）好转，1 例（1.15%）死亡；6 例（6.89%）接受抗过敏治疗并均缓解；1 例（1.15%）未记录治疗及预后。
表1
87 例过敏性肺炎患者的诊断分型和分级［例（%）］
3 讨论
过敏性肺炎是易感人群反复吸入具有抗原性的有机粉尘或化学物质，引起肺部的变态反应性炎症反应。通常，接触不耐受的变应原 4～12 h 后，过敏性肺炎患者可出现发热、寒战、干咳、呼吸困难、全身不适等症状，数小时内缓解。及时发现致病变应原，停止吸入，可自行痊愈。长期反复吸入不耐受的变应原会导致肺部出现明显的结构受损，影响肺功能，患者表现为进行性呼吸困难、干咳、乏力、体重减轻[3]。本例患者病程长达 9 年，以干咳为主要表现，胸部影像学提示起病初期以结节、磨玻璃及斑片为主，随着病情进展，部分区域呈蜂窝肺改变。由于患者在国内居家期间发病，其本人无特殊不良嗜好，也未饲养宠物，整个病程中未发现确切的变应原物质。
过敏性肺炎患者典型 HRCT 表现为以中上肺为主的弥漫小叶中心结节、斑片影或磨玻璃影、马赛克征[4]。典型病理改变为三联征，即以支气管为中心的淋巴细胞性间质性肺炎、细支气管炎、形成不良的肉芽肿[5]。BALF 中可见淋巴细胞比例升高[6]。若未及时脱离变应原，疾病缓慢进展，HRCT 表现常为明显的纤维化，呈斑片状或围绕支气管血管，常伴有牵拉性支气管扩张，可有蜂窝肺改变、小叶间隔增厚等表现[7-8]。典型病理学改变为以气道为中心的间质纤维化及形成不良的非坏死性肉芽肿，可伴有细支气管周围化生、机化性肺炎等表现[9]。本例患者 BALF 淋巴细胞比例高达 39%，TBLC 肺组织病理提示细支气管周围化生、间质增宽伴淋巴细胞浸润，未见肉芽肿及纤维母细胞灶，与文献报道基本一致。Salisbury 等[10]和 Wang 等[11]的研究表明影像学出现蜂窝肺、网格状改变及牵拉性支气管扩张与过敏性肺炎患者的生存期缩短相关。这能解释本例患者在确诊后接受糖皮质激素抗炎治疗及吡非尼酮抗纤维化治疗后反应差，病情仍然进展。
过敏性肺炎的诊断主要参考 2020 年 ATS 成人过敏性肺炎诊断临床实践指南[2]，指南建议对于新发不明原因的间质性肺病患者，HRCT 改变、变应原接触史、BALF 淋巴细胞比例分析、肺组织病理学改变在诊断中起关键作用。该指南将过敏性肺炎分为非纤维化型、纤维化型两种类型，分为确诊、很可能诊断、可能诊断、低度可能诊断及不排除诊断五种级别。变应原的搜集对诊断意义重大，但多数患者无法追踪到变应原[12]。此外，目前尚无适用于所有区域的标准化问卷，Delphi 暴露评估工具可作为参考[4]。本例患者未发现确切的变应原，根据该指南，其符合纤维化型过敏性肺炎（很可能）诊断。
获取肺组织的方法有外科肺活检、经纤支镜肺活检（TBLB）和 TBLC。对于影像学改变提示非纤维化型的患者，建议选择 TBLB；对于怀疑纤维化型的患者，建议选择 TBLC[2]；外科肺活检常在其他相关检查完善后仍不能确诊时考虑[13]。本例患者就诊时肺纤维化明显，因此选择 TBLC 获取病理学证据。
急性发作的过敏性肺炎需注意与病毒或细菌感染、有机粉尘中毒综合征等鉴别，主要依据影像学改变、肺功能改变来鉴别[14]；病情逐步进展但纤维化改变不明显时需与肉芽肿性疾病如结节病、肺结核等鉴别；晚期临床表现及影像学表现与特发性肺纤维化（IPF）类似，甚至组织病理学也可表现为寻常性间质性肺炎或非特异性间质性肺炎模式[2]，鉴别困难。但仍需要尽可能的追踪变应原，必要时可考虑行抗原吸入刺激试验等鉴别[15]。
过敏性肺炎治疗的关键是脱离变应原，但由于识别变应原难度大，常需药物辅助治疗，主要药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物等。全身用糖皮质激素的有效性尚未得到证实，但仍然是临床治疗的主要药物，用药方案暂无国际统一的标准，一般以 0.5～1.0 mg·kg–·d–1起始（不超过 60 mg/d），病情稳定后逐渐减量，维持数月甚至数年[16]。是否使用免疫抑制剂尚存争议。临床上可选用硫唑嘌呤作为进展期的辅助用药[17-18]，剂量通常为 2 mg·kg–1·d–1（不超过 150 mg/d）；硫唑嘌呤不耐受时可考虑使用霉酚酸酯[16, 19]。对于进展性纤维化的过敏性肺炎患者，可考虑使用抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮[20-21]。本例患者确诊前曾短时间使用糖皮质激素治疗，疗效不肯定，自行停药；诊治过程中曾加用硫唑嘌呤，由于出现严重的血小板减少等不良反应，未能坚持使用；确诊后给予足量糖皮质激素治疗 3 个月，病情仍呈渐进进展。文献报道进展性慢性过敏性肺炎可行肺移植，相较 IPF 而言，慢性过敏性肺炎患者具有更低的死亡风险及更高的移植后中期存活率[22]。
过敏性肺炎早期若未及时诊治，预后通常较差，主要与能否避免接触变应原[23]及是否已有纤维化改变[11, 24-25]相关。既往曾根据病程长短，以 24 周为界，将过敏性肺炎分为急性、慢性过敏性肺炎。Ojanguren 等[26]研究显示慢性过敏性肺炎的 5 年死亡率为 31.5%。Fernandez 等[12]研究显示无明确变应原的慢性过敏性肺炎患者平均生存期为 4.88 年，有明确变应原的患者的平均生存期为 8.75 年。Sahin 等[27]研究报道合并纤维化性改变的患者 5 年死亡率为 61%。其他与预后不良相关的因素包括老龄、肺一氧化碳弥散量降低、BALF 淋巴细胞比例低、寻常性间质性肺炎样病理改变等。本例患者影像学提示肺内合并纤维化性改变，无法追踪变应原，根据文献报道，预计预后不佳。
综上，过敏性肺炎系少见病，由于急性发作时患者症状多自行缓解而较少就诊，但若患者反复接触变应原，疾病逐渐进展，至肺内出现纤维化改变时，临床医生易根据 HRCT 改变误诊为 IPF。在临床工作中，如遇不明原因的、病变仅局限于肺部的弥漫间质性肺炎患者，条件允许情况下，应尽早行经纤支镜肺泡灌洗以及冷冻肺活检，这是早期明确诊断的可行手段，以期改善预后。肺内已经出现纤维化改变的长病程过敏性肺炎患者对糖皮质激素等经典治疗反应欠佳，多数预后差。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
